左氧氟沙星联合利福喷丁为主的化疗方案治疗复治涂阳肺结核的临床疗效及其对免疫功能的影响
经者，赵成*
：探讨左氧氟沙星联合利福喷丁为主的化疗方案治疗复治涂阳肺结核的临床疗效及其对免疫功能的影响。
：选取医院年3月—年12月收治的复治涂阳肺结核患者共68例，按照随机数字表法分为对照组（n=34）和观察组（n=34）。对照组予以3HRZE/6HRE化疗方案，观察组予以3HRdZEL/6HRdL化疗方案。比较2组临床疗效，治疗第1、2个月及疗程结束痰菌转阴情况，治疗前后白介素18（IL-18）、干扰素γ（IFN-γ）、CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数，并观察2组*副作用发生情况。
：观察组总有效率高于对照组（P0.05）。治疗第1个月、第2个月及治疗结束，观察组痰菌转阴率高于对照组（P0.05）。治疗前2组IL-18、IFN-γ、CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后观察组IL-18、IFN-γ低于对照组，CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数高于对照组（P0.05）。观察组*副作用发生率低于对照组（P0.05）。
：左氧氟沙星联合利福喷丁为主的化疗方案治疗复治涂阳肺结核的临床疗效确切，可提高痰菌转阴率，改善复治涂阳肺结核初治患者免疫功能，且安全性较高。
复治涂阳肺结核作为目前极为难治的一种结核疾病，不仅具有较强的传染性，而且还具有较高的耐多药率［1］。由3HRZE/6HRE〔H+R+Z+E（强化期3个月）、H+R+E（巩固期6个月）〕化疗方案是目前治疗复治涂阳肺结核的主要治疗方案［2］，其中异烟肼可抑制巨噬细胞内外的结核分枝杆菌合成，诱导细菌死亡；利福平可抑制核糖核酸（RNA）聚合酶活性，阻止细菌合成RNA：吡嗪酰胺可使菌体内酰胺酸转化为吡嗪酸，干扰细菌正常代谢；乙胺丁醇能深入结核杆菌内干扰RNA合成。但利福平可导致严重的药物性肝损伤，且抗菌活性相对较弱，致疾病复发率较高［3］。利福喷丁是与利福平抗菌谱相似的长效类利福霉素类抗生素，但抗菌活性高于利福平，左氧氟沙星（L）是高代喹诺酮类药物，能增加利福喷丁（Rt）对结核分枝杆菌吸附能力，将由异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星组成的3HRdZEL/6HRdL化疗方案用于复治涂阳肺结核初治患者中值得研究，故本研究将对此展开探讨，现报道如下。
01资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：（1）符合《中国结核病病理学诊断专家共识》［4］中关于肺结核的诊断标准，且为初治失败、疾病转阴后又复阳者；（2）Ｘ线检查显示肺部病变情况无变化或者无进展者；（3）经痰涂片检查呈阳性者；（4）心肝肾功能正常者。排除标准：（1）合并其他肺部疾病者；（2）人类免疫缺陷病*（HIV）抗体阳性者；（3）合并恶性肿瘤者；（4）对本研究药物过敏者。
1.2 一般资料
选取医院年3月—年12月收治的复治涂阳肺结核患者共68例，按照随机数字表法分为对照组（n=34）和观察组（n=34）。对照组中男20例，女14例；年龄23～65岁，平均（52.2±10.5）岁；病程4～9年，平均（7.29±1.23）年；疾病类型：浸润性肺结核24例，结核性胸膜炎10例；初治失败20例，复发10例，其他4例。观察组中男22例，女12例；年龄23～67岁，平均（54.0±10.4）岁；病程5～10年，平均（7.41±1.24）年；疾病类型：浸润性肺结核26例，结核性胸膜炎8例；初治失败16例，复发12例，其他6例。2组性别、年龄、病程、疾病类型、复治原因比较，差异无统计学意义（P0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。
1.3方法
2组患者入院后进行血、尿常规、痰菌、X线检查等。对照组予以3HRZE/6HRE化疗方案：口服异烟肼片（用法用量：0.3g/次，1次/d）+利福平片（用法用量：0.45～0.60g/次，1次/d）+吡嗪酰胺片（用法用量：1.5g/次，3次/d）+乙胺丁醇片（用法用量：0.75g/次，1次/d）强化治疗。3个月后，采用异烟肼片（用法用量：0.3g/次，1次/d）+利福平片（用法用量：0.45～0.60g/次，1次/d）+乙胺丁醇片（用法用量：0.75g/次，1次/d）巩固治疗6个月，疗程共9个月。观察组予以3HRtZEL/6HRTL化疗方案：口服异烟肼片（用法用量：0.3g/次，1次/d）+利福喷丁胶囊（用法用量：0.6g/次，2次/周）+乙胺丁醇片（用法用量：0.75g/次，1次/d）+吡嗪酰胺片（规格：0.25g/片，用法用量：1.5g/次，3次/d）+左氧氟沙星片（用法用量：0.6g/次，1次/d）强化治疗，3个月后，口服异烟肼片（用法用量：0.3g/次，1次/d）+利福喷丁胶囊（用法用量：0.6g/次，2次/周）+左氧氟沙星片（用法用量：0.6g/次，1次/d），巩固治疗6个月。疗程共9个月。治疗期间每月随访1次，观察至治疗结束，期间无一例失访。
1.4 观察指标
（1）观察2组临床疗效，根据胸部X线检查观察病灶吸收情况，分为显效（病灶吸收超过1/2）、有效（病灶吸收1/4～1/2）、无效（病灶吸收情况和治疗前无变化，甚至增大或出现新病变）［5］。总有效率=显效率+有效率。（2）比较2组治疗第1、2个月及疗程结束痰菌转阴情况。采用集菌法检查痰菌转阴情况。（3）比较2组治疗前后白介素18（IL-18）、干扰素γ（IFN-γ）、CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数。治疗前后抽取清晨空腹肘静脉血5ml采用全自动生化仪（型号：迈瑞）以酶联免疫法检测IL-18、IFN-γ水平，采用流式细胞法检验法检测CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数。（4）观察2组神经功能受损、肝功能受损、关节疼痛、胃肠道等*副作用发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P0.05为差异有统计学意义。
02结果
2.1 临床疗效
观察组总有效率97.06%（33/34），高于对照组的76.47%（26/34），差异有统计学意义（χ2=4.，P0.05）。见表1。
2.2 痰菌转阴情况
治疗第1个月、第2个月及治疗结束，观察组痰菌转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表2
2.3IL-、18IFN-γ、CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数
治疗前2组IL-18、IFN-γ、CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后观察组IL-18、IFN-γ低于对照组，CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表3。
2.4 *副作用
观察组出现关节疼痛1例，胃肠道反应2例，*副作用发生率为8.82%（3/34）。对照组出现神经功能受损、肝功能受损各2例，关节疼痛、胃肠道反应各3例，*副作用发生率为29.41%（10/34）。观察组*副作用发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.，P=0.）。
03讨论
复治涂阳肺结核患者因长期低热、排菌、呈慢性消耗状态，机体抵抗力降低，容易继发其他类型的肺部感染，且在复治涂阳肺结核患者化疗中，重复使用一线抗结核药物可增加患者转为耐药的机会［6］。3HRZE/6HRE的9个月化疗方案是临床以往治疗该疾病的主要方法，但部分患者仍因利福平引起的*副作用而出现用药依从性差、服药不规律等，导致治疗失败或形成耐多药等情况发生，不利于完全清除体内结核菌和非敏感菌，进而导致病灶吸收不完全［7-9］。利福喷丁是利福平环式基衍生物，可通过作用于细菌RNA多聚酶，影响磷酸酯链的形成，抗结核杆菌作用为利福平的2～10倍，左氧氟沙星为氧氟沙星L型光学异构体，能提高利福喷丁对结核分枝杆菌敏感性，且既往研究显示，该药物与其他抗结核药物联合使用可减少结核菌对药物的耐药性［10］。故本研究3HRZE/6HRE方案中利福平替换为利福喷丁和左氧氟沙星组成3HRtZEL/6HRtL的化疗方案，并用于复治涂阳肺结核初治患者中，以期可取得良好效果。
本研究结果显示，治疗后观察组总有效率、痰菌转阴率高于对照组，提示3HRtZEL/6HRtL方案可提高复治涂阳肺结核患者痰菌转阴率，提高治疗效果。利福喷丁为半合成光谱杀菌剂且为利福平环式基衍生物，化学结构变化可提高该药物亲脂性［11］，更容易透过细胞的脂膜进入巨噬细胞及结核菌体内，高度聚集在巨噬细胞中，发挥利福霉素基因的强效杀菌作用，且该药物最低杀菌、抑菌浓度均较利福平低，能作用于结核分枝杆菌细胞RNA多聚酶，对原核结核分枝杆菌细胞多聚酶有高度选择性，增强结核分枝杆菌对此药敏感性，发挥抗结核菌作用；左氧氟沙星可直接作用于结核分枝DNA旋转酶A亚单位，抑制其活性，干扰结核菌DNA复制、合成等过程，进而诱导细菌死亡，达到抗菌作用，同时能增加利福喷丁对细菌的亲和能力和对细菌细胞膜的穿透破坏能力，提高该药物对结核分枝杆菌的敏感性，提高利福喷丁杀灭处于半休眠状态的结核分枝杆菌的能力，协同提高抗菌效应，提高痰菌转阴率。与异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合可入侵结核分枝杆菌内，干扰结核分枝杆菌RNA合成、细菌正常代谢，进一步提高治疗效果。另外，观察组*副作用发生率低于对照组，提示3HRtZEL/6HRtL方案治疗复治涂阳肺结核初治患者*副作用少，与马燕等［12］的研究相符。
正常情况下，机体免疫功能处于动态平衡状态，而肺结核的发生和发展与机体免疫系统失调密切相关，尤其对复治涂阳肺结核患者而言，免疫功能处于较弱水平，结核分枝杆菌侵袭，致使Th1/Th2系统处于失衡状态，肺部组织受损，而此时机体为清除结核分枝杆菌可激活Th1免疫细胞，分泌IL-18、IFN-γ等因子，影响机体免疫功能，不利于预后［13-15］。本研究结果显示，观察组治疗后IL-18、IFN-γ水平较对照组低、CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数较对照组高，提示3HRtZEL/6HRtL方案可改善复治涂阳肺结核患者免疫功能。利福喷丁可结合依赖DNA的RNA多聚酶的亚单位，以环戊基取代利福平侧链上的甲基合成的亚胺甲壁哌嗪环戊基，使药物具有更高的脂溶性，增加药物细胞膜的穿透性，更易进入巨噬细胞及结核分枝菌体内，阻断细菌DNA复制，杀灭结核分枝杆菌，促使Th1/Th2系统恢复动态平衡状态，改善机体免疫功能。同时左氧氟沙星能抑制细菌DNA旋转酶活性和RNA、蛋白质合成过程，可增加利福喷丁对细菌的亲和能力，直接抑制多重耐药病菌，进一步改善机体免疫功能。
综上所述，左氧氟沙星联合利福喷丁为主的化疗方案治疗复治涂阳肺结核的临床疗效确切，可提高痰菌转阴率，改善复治涂阳肺结核患者免疫功能，且安全性较高。
参考文献
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（收稿日期：-07-15）
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